前言
过去的糖尿病治疗存在众多桎梏：外源胰岛素只能补偿缺口，却无法真正恢复身体自身的调控能力；而干细胞来源的 β 细胞替代疗法虽然令人期待，却又受制于因为免疫排斥、移植风险和高昂的细胞制造成本等难题，难以广泛应用。
让身体重新“学习”分泌胰岛素，是治标治本的理想方案。而最近，一个出乎意料的新希望，来自于胃。
在人类的胃黏膜中，存在一类具有可塑性的祖细胞：胃上皮前体细胞。它们和分泌胰岛素的胰腺 β 细胞同属消化道，都源自内胚层谱系，在发育初期存在一段高度重叠的基因表达窗口，共享可被重新激活的潜在分化程序。这意味着胃上皮细胞并非完全锁死在消化功能上，如果存在合适的分子信号，其同样具备向胰腺样命运转化的可能。
2025年11月6日，哈佛大学、北京大学及康奈尔医学院团队合作，在期刊Stem Cell Reports发表论文“Modeling in vivo induction of gastric insulin-secreting cells using transplanted human stomach organoids”，对此首次给出了明确的人源证据。他们将来自人类胚胎干细胞（ESC）的胃类器官（hGOs）移植到小鼠体内，6个月后，通过多西环素（DOX）成功诱导出功能性胰岛β细胞（占总移植体60%），并在糖尿病小鼠中实现了显著的血糖改善。整个流程无胰腺来源、无需免疫抑制、且保留了胃上皮自我更新区，为“自体原位重编程”提供了可放大的类器官范式。
事实上，在过去几年间，同一团队已经在小鼠模型中展示过“胃细胞重编程为胃源胰岛素分泌细胞（GINS）”的可能性。但这些工作多数仍停留在小鼠胃的重编程水平，无法回答最关键的问题——人类胃细胞是否也具备这种可塑性。而本研究中，他们使用了完全来自于人类细胞、在体外自组织而成的3D人源胃类器官，该模型具备与人胃相近的细胞和分子特性，能反映人类胃的真实发育和可塑性，从而首次证明，人类胃上皮前体细胞同样具备重编程为胰岛 β 细胞的潜能。
本研究不仅重新定义了胃在内分泌再生中的可能角色，也为未来自体化、低免疫风险的糖尿病治疗揭开了全新的器官选项。
01 为什么选择胃？——背景与策略设计
胰腺与胃同源于前肠，细胞命运在胚胎发育中受到一系列转录因子的调控，包括 PDX1、SOX9、NKX2-2 等。胃窦区域尤其富含上皮干/祖细胞，具有更高的可塑性。研究者发现，只要施加合适的重编程信号，胃上皮能“向后回溯”，重新激活胰腺样基因程序。
这意味着胃来源细胞有天然的可重塑性，同时胃取材相对安全，组织再生快，便于未来实现自体细胞治疗。因此，胃类器官成为验证“人类胃组织能否产胰岛素”的最关键模型。
有鉴于此，他们决定采用“人胃类器官先移植-后重编程”的策略，把待验证的问题拆成三步：能否长期驻留？能否在体被诱导？能否逆转高血糖？
02 人类胃类器官的培养与移植方案
为了让人源胃类器官（hGOs）在体内能够被“按需”转向胰腺样命运，研究团队在分化前，就为胚胎干细胞（ESC）安装了一套可控的重编程开关。其核心是 NEUROG3、PDX1 和 MAFA 这三个决定胰腺内分泌命运的关键转录因子（统称NPM），它们被装进一个带有 Tet-On 开关的基因模块中，并通过 CRISPR 精准整合到ESC基因组的 AAVS1 安全位点（人类基因组中不会干扰关键基因的位点）。
这样，类器官里的细胞在生长和成熟过程中不会主动表达 NPM，直到研究者在移植小鼠体内后给予多西环素（DOX），Tet-On 系统被激活，NPM 才开始同步表达，诱导能够分泌胰岛素的 β 样命运。
在体外生成成熟、结构完整的人胃类器官
接下来，研究团队采用经典四阶段方案：最初三天以 Activin A 诱导胚胎干细胞进入内胚层；随后连续加入 CHIR99021、FGF4、Noggin，并在第三天补充视黄酸，使其进一步被模式化为后前肠，随后包埋入三维 基质胶中，继续在视黄酸、Noggin 与 EGF 的组合刺激下被引导至胃窦命运；历经约 30 天的逐步诱导与三维扩增，最终形成结构清晰的 NMP-hGOs。
获得的类器官包含上皮层与间质层，具备黏液细胞、内分泌细胞与胃上皮前体细胞（如SOX9⁺ 胃祖细胞）等多类胃窦特征细胞，稳定表达 MUC5AC、SOX9、PDX1 等标志基因，整体形态与人类胃窦高度相似。
这一步至关重要，因为只有包含正确细胞谱系的类器官，才有可能响应后续重编程信号。
图：从hESCs生成hGOs
将类器官移植入免疫缺陷小鼠
移植入小鼠睾丸脂肪垫后，NPM-hGOs可稳定生长达 6 个月，无异常增殖，无畸胎瘤，并进一步分化为酸性、黏液性、分泌肽类的高度成熟胃上皮，呈现出高度拟真的胃窦组织形态，并保持着继续分化的能力。
这是第一次系统确认：人类胃类器官可以在体内长时间维持其生理结构，并保持重编程所需的干/祖细胞库。
图：hGOs可以移植并在小鼠体内长期维持
03 人类胃类器官重编程为控糖的GINS细胞
体内激活重编程因子，胃类器官开始分泌胰岛素
接下来，研究团队给移植小鼠喂食 DOX 触发 NPM 表达，结果发现原本“专注消化”的胃上皮细胞开始迅速转向胰岛素样命运，观察到大量分泌胰岛素的细胞（GINS）出现在类器官上皮中，且这些细胞表达关键 β 细胞标志（PCSK1、MAFB、PAX6、NKX2-2），并与周围 PECAM1 阳性的血管网络紧密贴合，具备把胰岛素向基底侧分泌、释放到血液循环中的结构条件。胃黏膜天然具有向胃腔分泌胃酸等和向血液循环分泌激素、肽类等的两种分泌方向，研究同样在小鼠血清中检测到人源胰岛素，证明胰岛素可以通过进入血液循环，避免在胃中的消化分解。
单细胞测序显示，60% 以上的移植 NMP-hGOs 中出现了密集的 GINS 细胞。且这些被重编程的细胞不仅在基因表达上接近 β 细胞，还呈现出成熟 β 细胞才具备的代谢和分泌路径，说明这并非简单的“胰岛素阳性染色”，而是真实具备功能的β样细胞群体。
图：NPM-hGOs可在体内生成GINS细胞
功能验证
在 STZ 糖尿病模型中，给予 DOX 的移植了NPM-hGOs的小鼠出现快速而持续的血糖下降，并在葡萄糖耐量实验中表现明显改善。血液中可检测到人源胰岛素，这证明了类器官产生的胰岛素成功进入循环。
总而言之，研究团队成功在体内将胃类器官“逆命运重编程”，变成可控糖的胰岛素细胞来源。
图：移植的NPM-hGOs分泌胰岛素并改善实验性糖尿病
04 该研究的突破性意义
研究团队通过基因编辑的ESC诱导培养hGOs，移植小鼠后成功诱导了向GINS的命运转化，对前文提出的三个问题：能否长期驻留？能否在体被诱导？能否逆转高血糖？均给出了肯定的解答。
这项研究最具颠覆性的意义在于，它提出了一条完全不同于传统细胞治疗的道路：
有望成为真正的“自体细胞疗法”来源
未来若能从患者自身取胃黏膜细胞，扩增成胃类器官，再在体内重编程，就能绕过他体免疫排斥、长期免疫抑制以及专一化生产流程的高成本与瓶颈。换句话说，患者自己的胃组织，有可能变成自己的胰岛β细胞来源，直接生产胰岛素进入血液循环，从而降低血糖、改善葡萄糖耐量。
更重要的是，胃黏膜是人体最容易采集、再生能力最强、可扩增性上皮组织之一，取材比胰腺活检安全一万倍，且胃上皮每 3–7 天整体更新一次，提供了丰富的重编程原材料。如果未来能直接取患者自身的胃细胞，扩增成胃类器官，再通过合适的分子递送方式在体内进行重编程，那么胰岛素细胞的来源将不再依赖供体。
体内重编程避免了“干细胞批次变异”问题
hiPSC 的制备与分化存在不可控批间差异，导致各实验室难以获得一致的 β 细胞功能。而胃类器官在体内环境中更加稳定、成熟度更高，能减少“器官在培养皿里不成熟”的问题。
05 与临床的距离
尽管成果令人振奋，但研究者也在论文中强调了几个现实挑战。
首先，当前仍依赖基因编辑（CRISPR）与药物诱导，不适合直接用于人体。未来或可开发mRNA药物、AAV 靶向递送或肽/小分子替代重编程因子等方案，以达到“在人体胃黏膜局部注射即可诱导”的安全方案。
其次，目前的胃类器官未形成胰岛状结构，而是散在的 β 样细胞。尽管在动物模型中，散在的 β 样细胞仍然能改善血糖，但人体中是否需要更结构化的“微胰岛”，尚未可知。不过过去的研究显示，重编程的细胞可能随着时间自行聚集成岛状结构，这为未来留出空间。
其三，自体细胞重编程无法回避 1 型糖尿病的自身免疫问题。即便是利用患者自身的组织重建 β 样细胞，依旧存在成为免疫系统攻击靶点的可能。这意味着未来仍可能需要局部免疫保护技术。
但无论如何，这项突破至少说明，人体胃组织确实可以被重编程为可改善血糖的胰岛素细胞来源，这项技术的发展路线可行且具有实用前景。
06 总结
人类胃类器官在体内产生功能性胰岛素细胞的意义，远超一个单纯的概念验证。它指向未来糖尿病治疗的三重革新：
器官来源革新：不再依赖胰腺可再生性极低的组织，而转向更易采集、更新快的胃黏膜。
治疗模式革新：从体外细胞培养—移植系统，转向体内直接重编程。
成本结构革新：自体化带来更低成本，也让个体化治疗变得可量产。
过去十年，类器官从“模型”变成“疗法候选”，而胃类器官重编程路线则进一步展示了器官工程带来的治疗可能性。未来如果能解决递送方式、免疫保护与安全性控制，这将为数以百万计需要胰岛素替代的患者带来新的希望。
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参考资料
Lu J, Kim H, Zhu J, et al. Modeling in vivo induction of gastric insulin-secreting cells using transplanted human stomach organoids. Stem Cell Reports. Published online November 6, 2025. doi:10.1016/j.stemcr.2025.102708